Nouvelles connaissances sur la connectivité fonctionnelle et l’activation neuronale

La Stimulation Transcrânienne par Impulsions (TPS) continue de progresser en tant que technique prometteuse de neuromodulation non invasive en neurosciences. En raison des preuves croissantes des bienfaits thérapeutiques dans la maladie d’Alzheimer, notamment en ce qui concerne l’amélioration de la mémoire, de l’humeur et des fonctions cognitives, la recherche s’oriente de plus en plus vers l’exploration des mécanismes fondamentaux de la TPS.

Cette nouvelle étude est la deuxième publication du groupe de recherche de Zurich qui étudie la TPS sur des modèles murins. S’appuyant sur des travaux antérieurs qui ont identifié des changements vasculaires induits par la TPS^[1], la recherche actuelle fournit des informations cruciales sur l’activité neuronale et les effets de la TPS sur les réseaux de connectivité fonctionnelle.^[2] À l’aide de techniques d’imagerie et d’histologie avancées, les auteurs montrent que la TPS module l’activité cérébrale et déclenche une activation coordonnée des réseaux cérébraux liés à la mémoire, aux émotions et à la motricité.

Ces résultats approfondissent la compréhension mécanistique de la TPS et soulignent son potentiel en tant qu’approche de neuromodulation ciblée.

Méthodes

Pour examiner l’impact de la TPS sur l’activité cérébrale et la connectivité, l’étude a été réalisée sur deux groupes de souris : des témoins génétiquement sains et des modèles murins fréquemment utilisés pour étudier la maladie d’Alzheimer.

La TPS a été appliquée à l’aide du système NEUROLITH®, qui délivre des impulsions à des niveaux d’énergie cliniquement établis. Chaque animal a reçu deux séries de stimulations, espacées de 15 minutes, chacune comprenant trois rafales d’impulsions délivrées selon une séquence définie d’énergie faible–faible–élevée (0,05–0,05–0,25 mJ/mm²). Le niveau d’énergie faible de 0,05 mJ/mm² équivaut approximativement à l’énergie de 0,25 mJ/mm² utilisée en milieu clinique, en tenant compte des différences d’épaisseur du crâne entre les humains et les souris, tandis que l’énergie maximale autorisée (0,25 mJ/mm²) a été appliquée pour examiner la réponse vasculaire et les effets indésirables potentiels, et pour déterminer si des réponses neuromodulatrices plus fortes pouvaient être obtenues dans la plage de sécurité établie. Les effets ont été évalués durant le processus de stimulation à l’aide d’imagerie calcique, ainsi qu’après la stimulation, avec une IRMf réalisée immédiatement après la TPS et une analyse histologique menée ultérieurement.

Pour évaluer l’activation neuronale et la dynamique des réseaux cérébraux, les chercheurs ont utilisé une approche multimodale :

• Une imagerie épifluorescente in vivo de la réponse calcique a été réalisée pour visualiser l’activité neuronale en temps réel pendant la TPS.
• L’immunohistochimie de l’expression de c-Fos a servi de marqueur moléculaire de l’activation neuronale.
• Une IRM fonctionnelle de repos (IRMf-r) a été utilisée pour détecter les changements dans la connectivité fonctionnelle à l’échelle du cerveau avant et après la stimulation.

Cette combinaison de techniques a permis à l’équipe d’observer à la fois les réponses cellulaires locales et les changements plus larges dans la communication des réseaux cérébraux.

Résultats

La TPS a induit une activation neuronale claire et dépendante de l’énergie, comme le démontrent :

• Un afflux important de calcium pendant la stimulation, visualisé par imagerie calcique fluorescente in vivo, indiquant une excitation neuronale immédiate en réponse à chaque impulsion.
• Une augmentation significative de l’expression de c-Fos dans le gyrus denté de l’hippocampe, observée après la stimulation, confirmant l’activation retardée des neurones liés à la mémoire au niveau moléculaire.

Ces observations suggèrent que la TPS engage probablement des mécanismes électrophysiologiques rapides, tels que l’activation de canaux ioniques mécanosensibles, conduisant à un afflux de potassium et à une dépolarisation neuronale. Cette hypothèse est soutenue par la dynamique temporelle des réponses ainsi que leur dépendance énergétique. Les effets observés chez les modèles murins Alzheimer et les témoins murins sains étaient en accord, suggérant un mécanisme d’action généralisé.

La stimulation a également entraîné une réorganisation rapide et transitoire de la connectivité fonctionnelle, observée par IRMf-r. Des augmentations notables de l’activité des réseaux cérébraux ont été détectées dans :

• Les régions limbiques (hippocampe, amygdale, cortex entorhinal)
• Les sous-régions hypothalamiques, en particulier l’hypothalamus antérieur et ventromédian
• Les structures sous-corticales, y compris les ganglions de la base et le mésencéphale

Ces régions sont impliquées dans la mémoire, la régulation émotionnelle et le contrôle moteur. Les schémas de connectivité similaires observés chez les modèles murins Alzheimer et les modèles murins témoins suggèrent que la TPS engage les réseaux neuronaux centraux plutôt que d’agir spécifiquement sur la maladie.

Conclusion

Les résultats des études animales ne peuvent pas être directement transposés aux résultats cliniques. Cependant, ils soutiennent l’hypothèse selon laquelle la stimulation mécanique via TPS peut influencer en toute sécurité l’activité cérébrale en activant les processus neuronaux et les processus des réseaux cérébraux sans induire d’effets thermiques ou de cavitation. Ces connaissances contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes de la TPS et fournissent une base solide pour son développement et perfectionnement en tant qu’approche neuromodulatrice dans le contexte de la recherche sur les maladies neurodégénératives.

^[1] Karakatsani, M. E., Nozdriukhin, D., Tiemann, S., Yoshihara, H. A. I., Storz, R., Belau, M., Ni, R., Razansky, D. & Dean-Ben, X. L. (2025). Multimodal imaging of murine cerebrovascular dynamics induced by transcranial pulse stimulation. Alzheimer’s & Dementia, e14511. https://doi.org/10.1002/alz.14511

^[2] Karakatsani, M. E., Getzinger, I., Nozdriukhin, D., Tiemann, S., Yoshihara, H. A. I., Storz, R., Belau, M., Ni, R., Dean-Ben, X. L., & Razansky, D. (2025). Transcranial pulse stimulation modulates neuronal activity and functional network dynamics. Brain Stimulation, Volume 18, Issue 6, 1834 – 1842. https://doi.org/10.1016/j.brs.2025.09.021