Nuevas perspectivas sobre la conectividad funcional y la activación neuronal
La Estimulación Transcraneal por Impulsos (TPS) sigue progresando como una prometedora técnica de neuromodulación no invasiva en el campo de la neurociencia. Con la creciente evidencia de los beneficios terapéuticos en la demencia de Alzheimer —incluidas mejoras en la memoria, el estado de ánimo y la cognición— la investigación se centra cada vez más en descubrir los mecanismos subyacentes de la TPS.
Este nuevo estudio es la segunda publicación del grupo de investigación de Zúrich que investiga la TPS en modelos murinos. Con base en trabajos anteriores que identificaron los cambios vasculares inducidos por la TPS[1], la investigación actual proporciona información fundamental sobre la actividad neuronal y los efectos en la red de conectividad funcional de la TPS.[2] Mediante técnicas avanzadas de obtención de imágenes e histológicas, los autores demuestran que la TPS modula la actividad cerebral e inicia una activación coordinada en las redes cerebrales relacionadas con la memoria, las emociones y la motricidad.
Estos descubrimientos profundizan en la comprensión mecánica de la TPS y destacan su potencial como enfoque selectivo de neuromodulación.
Métodos
Para explorar cómo la TPS afecta a la actividad y la conectividad cerebral, el estudio se realizó con dos grupos de ratones: controles genéticamente sanos y modelos de ratón de la demencia de Alzheimer de uso habitual.
La TPS se aplicó con el sistema NEUROLITH®, que administra impulsos a niveles de energía clínicamente establecidos. Cada animal recibió dos ciclos de estimulación, con un intervalo de 15 minutos entre ellos, y cada ciclo consistió en tres ráfagas administradas en una secuencia definida de energía baja-baja-alta (0,05-0,05-0,25 mJ/mm²). El bajo nivel de energía de 0,05 mJ/mm2 equivale aproximadamente a la energía de 0,25 mJ/mm2 utilizada en el ámbito clínico, teniendo en cuenta los diferentes grosores del cráneo entre humanos y ratones, mientras que se aplicó la energía máxima permitida (0,25 mJ/mm2) para examinar la respuesta de los vasos y los posibles efectos adversos e investigar si se podían provocar respuestas neuromoduladoras más intensas dentro del intervalo de seguridad establecido. Los efectos se analizaron durante la estimulación (obtención de imágenes de calcio) y después de la estimulación, con una resonancia magnética funcional inmediatamente después de la TPS y un análisis histológico realizado posteriormente.
Para evaluar la activación neuronal y la dinámica de la red, los investigadores utilizaron un enfoque multimodal:
- Imágenes epifluorescentes in vivo de la respuesta del calcio para visualizar la actividad neuronal en tiempo real durante la TPS.
- La inmunohistoquímica para la expresión de c-Fos sirvió como marcador molecular de la activación neuronal.
- Se utilizó la resonancia magnética funcional en estado de reposo (RMf-ER) para detectar cambios en la conectividad funcional de todo el cerebro antes y después de la estimulación.
Esta combinación de técnicas permitió al equipo observar tanto las respuestas celulares locales como los cambios más amplios en la comunicación de la red cerebral.
Resultados
La TPS indujo una activación neuronal clara y dependiente de la energía, como lo demuestran:
- Entrada intensa de calcio durante la estimulación, visualizada mediante la obtención de imágenes fluorescentes de calcio in vivo, lo que indica una excitación neuronal inmediata en respuesta a cada impulso.
- Aumento importante de la expresión de c-Fos en el giro dentado del hipocampo, observado tras la estimulación, lo que confirma la activación retardada de las neuronas relevantes para la memoria a nivel molecular.
Estas observaciones sugieren que la TPS probablemente activa mecanismos electrofisiológicos rápidos, como la activación de canales iónicos mecanosensibles, lo que produce la entrada de potasio y la despolarización neuronal —una hipótesis respaldada por la dinámica temporal y la dependencia energética de las respuestas. Estos efectos fueron coherentes en los ratones modelo de Alzheimer y en los ratones de control sanos, lo que indica un mecanismo de acción general.
La estimulación también provocó una reorganización rápida y transitoria de la conectividad funcional, observada mediante RMf en estado de reposo. Se detectaron aumentos notables en la actividad de la red en:
- regiones límbicas (hipocampo, amígdala, corteza entorrinal)
- subregiones hipotalámicas, especialmente el hipotálamo anterior y ventromedial
- estructuras subcorticales, incluidos los ganglios basales y el mesencéfalo
Estas regiones están implicadas en la memoria, la regulación emocional y el control motor. Los patrones de conectividad similares observados en los ratones con Alzheimer y en los ratones de control sugieren que la TPS interactúa con redes neuronales centrales en lugar de actuar de forma específica sobre la enfermedad.
Conclusión
Los resultados de los estudios realizados en animales no se pueden trasladar directamente a los resultados clínicos. No obstante, los resultados respaldan la hipótesis de que la estimulación mecánica por medio de la TPS puede influir de forma segura en la actividad cerebral al activar procesos neuronales y de red sin inducir efectos térmicos ni cavitacionales. Estos conocimientos contribuyen a una comprensión más profunda de los mecanismos de la TPS y proporcionan una base sólida para progresar en su perfeccionamiento como enfoque neuromodulador en el contexto de la investigación de las enfermedades neurodegenerativas.
[1] Karakatsani, M. E., Nozdriukhin, D., Tiemann, S., Yoshihara, H. A. I., Storz, R., Belau, M., Ni, R., Razansky, D. & Dean-Ben, X. L. (2025). Multimodal imaging of murine cerebrovascular dynamics induced by transcranial pulse stimulation. Alzheimer’s & Dementia, e14511. https://doi.org/10.1002/alz.14511
[2] Karakatsani, M. E., Getzinger, I., Nozdriukhin, D., Tiemann, S., Yoshihara, H. A. I., Storz, R., Belau, M., Ni, R., Dean-Ben, X. L., & Razansky, D. (2025). Transcranial pulse stimulation modulates neuronal activity and functional network dynamics. Brain Stimulation, Volume 18, Issue 6, 1834 – 1842. https://doi.org/10.1016/j.brs.2025.09.021
