Nuove scoperte nell’ambito della connettività funzionale e dell’attivazione neuronale

La Stimolazione Transcranica a Impulsi (TPS) continua a progredire come tecnica di neuromodulazione non invasiva promettente nel campo delle neuroscienze. Con l’aumento delle evidenze a sostegno dei benefici terapeutici nella demenza di Alzheimer, tra cui miglioramenti nella memoria, nell’umore e nelle funzioni cognitive, la ricerca ha iniziato ad approfondire maggiormente i meccanismi alla base della TPS.

Questo nuovo studio è la seconda pubblicazione del gruppo di ricerca di Zurigo che studia la TPS in modelli murini. Basandosi su precedenti lavori che hanno identificato i cambiamenti vascolari indotti dalla TPS^[1], questa ricerca fornisce informazioni fondamentali sull’attività neuronale e sugli effetti della TPS sulla rete di connettività funzionale.^[2] Utilizzando tecniche istologiche e di diagnostica per immagini all’avanguardia, gli autori dimostrano che la TPS modula l’attività cerebrale e avvia un’attivazione coordinata tra le reti cerebrali legate alla memoria, alle emozioni e alla motricità.

Questi risultati approfondiscono la comprensione meccanicistica della TPS e ne evidenziano il potenziale come approccio mirato di neuromodulazione.

Metodi

Per studiare come la TPS influisca sull’attività e sulla connettività cerebrale, lo studio è stato condotto su due gruppi di topi: campioni geneticamente sani e modelli murini comunemente utilizzati per la demenza di Alzheimer.

La TPS è stata somministrata utilizzando il sistema NEUROLITH® che eroga impulsi a livelli di energia clinicamente stabiliti. Ogni animale ha ricevuto due cicli di stimolazione, a distanza di 15 minuti l’uno dall’altro, ciascuno dei quali consisteva in tre impulsi erogati in una sequenza definita di energia bassa-bassa-alta (0,05–0,05–0,25 mJ/mm²). Il livello basso di energia di 0,05 mJ/mm² è approssimativamente equivalente all’energia di 0,25 mJ/mm² utilizzata in ambito clinico, tenendo conto dei diversi spessori del cranio tra esseri umani e topi, mentre l’energia massima consentita (0,25 mJ/mm²) è stata applicata per esaminare la risposta dei vasi e i potenziali effetti avversi e per verificare se fosse possibile ottenere risposte neuromodulatorie più forti entro i limiti di sicurezza stabiliti. Gli effetti sono stati analizzati sia durante la stimolazione (imaging del calcio) che dopo la stimolazione, con la fMRI eseguita immediatamente dopo la TPS e un’analisi istologica condotta in un secondo momento.

Per valutare l’attivazione neuronale e le dinamiche di rete, i ricercatori hanno utilizzato un approccio multimodale:

• È stata eseguita l’imaging epifluorescente in vivo per la risposta del calcio al fine di visualizzare l’attività neuronale in tempo reale durante la TPS.
• L’immunoistochimica per l’espressione di c-Fos è servita come marcatore molecolare per l’attivazione neuronale.
• La risonanza magnetica funzionale a riposo (rs-fMRI) è stata utilizzata per rilevare i cambiamenti nella connettività funzionale a livello cerebrale prima e dopo la stimolazione.

Questa combinazione di tecniche ha permesso al team di osservare sia le risposte cellulari locali sia i cambiamenti più ampi nella comunicazione della rete cerebrale.

Risultati

La TPS ha indotto una chiara attivazione neuronale dipendente dall’energia, come dimostrato da:

• Un forte afflusso di calcio durante la stimolazione, visualizzato tramite imaging fluorescente del calcio in vivo, che indica un’eccitazione neuronale immediata in risposta a ciascun impulso.
• Un aumento significativo dell’espressione di c-Fos nel giro dentato dell’ippocampo, osservato dopo la stimolazione, che conferma l’attivazione ritardata dei neuroni rilevanti per la memoria a livello molecolare.

Queste osservazioni suggeriscono che la TPS probabilmente coinvolge meccanismi elettrofisiologici rapidi, come l’attivazione di canali ionici meccanosensibili, che portano all’afflusso di potassio e alla depolarizzazione neuronale — un’ipotesi supportata dalla dinamica temporale e dalla dipendenza energetica delle risposte. Questi effetti erano coerenti nei modelli murini per la demenza di Alzheimer e nei topi di controllo sani e sono quindi prova di un meccanismo d’azione di carattere generale.

La stimolazione ha anche portato a una rapida e transitoria riorganizzazione della connettività funzionale, osservata attraverso la risonanza magnetica funzionale a riposo. Sono stati rilevati aumenti significativi dell’attività di rete in:

• Regioni limbiche (ippocampo, amigdala, corteccia entorinale)
• Sottoregioni ipotalamiche, in particolare l’ipotalamo anteriore e ventromediale
• Strutture subcorticali, compresi i gangli della base e il mesencefalo

Queste regioni sono coinvolte nella memoria, nella regolazione emotiva e nel controllo motorio. I modelli di connettività simili osservati sia nei topi affetti da demenza di Alzheimer che in quelli di controllo suggeriscono che la TPS coinvolge le reti neurali centrali piuttosto che agire in modo specifico sulla malattia.

Conclusioni

I risultati degli studi sugli animali non possono essere necessariamente considerati come risultati clinici. Tuttavia, i risultati sostengono l’ipotesi che la stimolazione meccanica tramite TPS possa influenzare in modo sicuro l’attività cerebrale coinvolgendo i processi neuronali e di rete senza indurre effetti termici o cavitazionali. Queste nuove scoperte contribuiscono a una comprensione più approfondita dei meccanismi della TPS e forniscono una solida base per il suo perfezionamento come approccio neuromodulatorio nel contesto della ricerca sulle malattie neurodegenerative.

^[1] Karakatsani, M. E., Nozdriukhin, D., Tiemann, S., Yoshihara, H. A. I., Storz, R., Belau, M., Ni, R., Razansky, D. & Dean-Ben, X. L. (2025). Multimodal imaging of murine cerebrovascular dynamics induced by transcranial pulse stimulation. Alzheimer’s & Dementia, e14511. https://doi.org/10.1002/alz.14511

^[2] Karakatsani, M. E., Getzinger, I., Nozdriukhin, D., Tiemann, S., Yoshihara, H. A. I., Storz, R., Belau, M., Ni, R., Dean-Ben, X. L., & Razansky, D. (2025). Transcranial pulse stimulation modulates neuronal activity and functional network dynamics. Brain Stimulation, Volume 18, Issue 6, 1834 – 1842. https://doi.org/10.1016/j.brs.2025.09.021